病因】 多囊卵巢综合症的病因至今尚未定论,一些研究认为与以下几个方面有关
(一)下丘脑垂体功能障碍
PCOS患者LH值高,FSH值正常或偏低,故LH/FSH之比大于3,LH对合成的促黄体生成激素释放激素(LH-RH)的反应增加,故认为下丘脑垂体功能失常是本征的启始发病因素,从而导致卵巢合成甾体激素的异常,造成慢性无排卵。LH水平升高不仅脉冲幅度增大,而且频率也增加,这可能是由于外周雄激素过多,被芳香化酶转化成过多的雄激素持续干扰下丘脑-垂体的功能。
(二)肾上腺皮质机能异常
部分PCOS患者肾上腺分泌的雄激素升高,此可能是肾上腺皮质P450c17酶的复合物调节失常使甾体
激素在生物合成途中从17羟孕酮至雌酮缺乏酶的阻断。肾上腺机能异常可以影响下丘脑垂体-卵巢轴的关系异常与分泌异常。
(三)胰岛素抵抗(insulin
resistance)与高胰岛素血症
目前认为胰岛素抵抗与高胰岛素血症是PCOS常见的表现。PCOS妇女胰岛素水平升高能使卵巢雄激素合成增加,雄激素活性增高可明显影响葡萄糖和胰岛素内环境稳定。伴有高雄激素血症的PCOS患者无论肥胖与否,即使月经周期正常,均伴有明显的胰岛素抵抗。也有学者认为高浓度的胰岛素可与胰岛素样生长因子I(IGF-I)受体结合,PCOS患者卵巢间质组织上IGF-I受体数目比正常者高,在胰岛素抵抗状态下,胰岛素对卵巢的作用可能通过IGF-I受体而发挥作用。胰岛素和黄体激素具有协同作用,前者可刺激颗粒细胞使之分泌孕酮,使颗粒细胞黄体化,诱导颗粒细胞的LH受体,同时改变肾上腺皮质对ACTH的敏感性。
(四)卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常
目前多数学者推断PCOS患者卵泡内存在某些物质,如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子a(TGFa)及抑制素(inhibin)等,抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性,提高了自身FSH阈值,从而阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。即卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常,使优势卵泡选择受阻是PCOS的发病原因。
(五)遗传因素
有人认为PCOS是遗传性疾病,可能是伴性显性遗传方式。大多数患者具有正常的46,XX核型。染色体异常者表现为X染色体长臂缺失和X染色体数目及结构异常的嵌合体。
(六)高泌乳素
约20%~30%的PCOS患者伴高泌乳素血症。有人认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素,因为肾上腺皮质细胞膜上有PRL受体。治疗】 一、不孕症治疗
即促排卵治疗,方法包括合理的饮食管理改善胰岛素拒抗、药物促排卵和手术腹腔镜治疗及助孕技术。
(一)饮食管理:重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率,以遏制胰岛素拒抗,减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌(Pasquali
1986)。
(二)药物促排卵:以氯菧酚胺(Clomiphene
citrate,CC)为主,并适当配伍其他促排卵药物。
1.氯菧酚胺(CC):系首选促排卵药物,使用简单、安全、有效,作为抗雌激素可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体,抑制雌激素负责馈作用,引起GnRH-GnH释放,增加促发排卵,并直接促进卵巢甾体激素生成(Kerin
1985)。
方法:于月经周期(或孕酮撤退出血)的第五天开始每天口服CC50~200mg,连服5天,每天最大剂量不超过250mg。以免引起高刺激综合征(ovarian
hyperstimulation
syndrome,OHSS)。以上治疗连用3~6周期并监测排卵和妊娠率。
2.三苯氧胺:适用于CC治疗无效者。三苯氧胺也是一种抗雌激素,小剂量短程治疗可促进排卵,作用机理同CC。
方法:于月经周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20~40mg/d,连服5天。治疗效果相似于CC。
3.CC-hCC:适用于单纯CC不能促发排卵或合并黄体功能不健者。即在完成CC50~200mg/d×5治疗后,于月经周期的第十五天1次肌注hCG5000~10000单位,或在超声监测卵泡发育俟卵泡直径≥18mm,血清E2≥300~500pg/ml的次日肌注hCG。
4.CC-地塞米松:适用于PCOS合并高雄激素血症,即血浆睾酮和DHEAS升高者。方法是地塞米松0.5mg/d,临睡前服用,该组治疗排卵率50%。
5.hMG-地塞米松:适用于CC治疗无效,低促性腺激素血症及高雄激素血症者。其排卵率81%,妊娠率75%。
6.hMG-hCC:适用于CC治疗无效及低促性腺激素血症者。hMG75~150u/d于月经周期第五天开始肌注,在超声监测卵泡发育和血清E2下俟泡臻于成熟后适时肌注hCG。
7.纯化FSH(pure
FSH)-hCG:应用pFSH的目的在于,降低卵泡发育和卵细胞成熟过程中高LH和高雄激素血症的不利影响,并改善LH/FSH比值。最近的临床资料表明;在PCOS应用GnRHa脱敏后以pFSH替代hMG,并不明显改进IVF的成功率,故该组治疗仍待进一步观察。
8.GnRHa-hMg-hCG:GnRHa应用目的在于促进垂体脱敏,防止早发月经中期LH高峰及卵泡过早黄素化(premature
luteinization)和平抑高雄激素血症。PCOS予GnRHa治疗4周后血浆雄激素可降至阉割后水平,但不影响肾上腺源雄激素分泌。该组治疗3周期的妊娠率达77%高于单纯hMG或HCG治疗组。
9.脉冲式GnRHa疗法:适用于低促性腺激素血症者,然对PCOS患者无明显的疗效。施以该组治疗后可见LH和睾酮升高,排卵率38%,妊娠率8%。
(三)助孕技术:仅有2组报道应用IVF/ET治疗PCOS不孕。DaLe(1991)44例治疗观察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成,周期采卵18.8±9个~19.3±6.1个,胚胎移植妊娠率33%。然由于OHSS所致去消周期率(Canceled
cycle
rate)达24.13%(14/58),故助孕技术在PCOS治疗中价值仍待深入研究。
二、手术治疗
包括卵巢楔切术和腹腔镜显微手术治疗。
(一)卵巢楔切术(ovarian
wedge
resection,OWR):OWR治疗PCOS的确切机转尚不甚明了。有两组文献报道,OWR后3~4天血清To、Adione、E1、E2明显降低,此后LH下降而FSH无变化,术后2周LH/FSH比值恢复正常相继出现卵泡发育和排卵。OWR排卵率80%,妊娠率50%,术后粘连率41%(Buttram
1975)。应用新显微外科技术和新粘连屏蔽法(new
adhesive
barrier
method)。可以有效地防止术后粘连。
(二)腹腔镜卵巢治疗(Laparoscopic
ovarian
treatment):是一种新技术。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除(multiple
punch
biopsy
resection,MPBR)、卵巢电灼(ovarian
cauterization)和激光卵巢多点汽化(multiple
ovarian
vaporization)和激光楔切。
三、多毛症和高雄激素血症的治疗
PCOS时,多毛症发生率20~80%,其严重程度与高雄激素血症非同步,而与5a还原酶活性相关。其治疗,依高雄激素来源(卵巢或肾上腺)和多毛症程度(轻、中、重)选择不同药物治疗。
(一)卵巢性高雄激素血症:选用口服避孕药(OC)、GnRHa和Ketoconazole(竞争型α受体阻断药咪唑啉imidazole衍生物)。
OC负反馈抑制GnRH-GnH释放,以减少卵巢雄激素生成,促进SHBG合成,以降低游离睾酮浓度,并遏制子宫内膜增生过长以治疗轻、中型多毛症。
GnRHa经垂体脱敏和降调作用抑制卵巢雄激素生成,以治疗中、重型多毛症,须长程治疗。
Ketoconazole经阻断细胞色素P450依赖酶活性抑制卵巢和肾上腺雄激素生成,其剂量500~600mg/d至少6个月。副反应是肝肾损害。
(二)肾上腺性高雄激素血症:主要选用糖皮质激素和Ketoconazole治疗。糖皮质激素负反馈抑制ACTH释放,以抑制肾上腺雄素生成,有效率26%。
(三)抗雄激素药物:包括安体舒通(螺旋内酯spironolactone)、醋酸塞普隆(cyproterone
acetate,CPA)和氟化酰胺(Flutamide)。
安体舒通为醛固酮拮抗剂并具有多种抗雄激素活性,如抑制睾酮生成,增加睾酮向E1转化,拮抗5a还原酶活性和雄素受体(1986)。其剂量范围75~200mg/d。有效率72%。大量长程治疗,副反应为月经过多65%和月经间期出血33%。
CPA为17羟孕酮衍生物,雄激素受体拮抗剂,抑制GnH释放和卵巢雄素生成并增加睾酮MCR。因其半衰期较长故常配伍炔雌醇(EE2)作OC(CPA2mg+EE235~50μg,Dianette/Diane)应用,或与天然雌激素配伍(序贯)应用,如CPA50~100μg/d于月经周期第五~十四天服用,同时予EE235~50μg或17β-E2100μg/d,第五~二十四天服用。长效注射剂型300mg/月(Marcondes
1990)。大剂量(>100mg/d)起效快,小剂量(2~20mg/d)起效慢。
氟化酰胺仅为雄素受体拮抗剂,而不影响血清雄激素浓度(To、FTo、△4dione、DHEAS和E2、SHBG)。剂量250mg每日2~3次应配伍OC,以免引起意外妊娠男胎女化。
(四)多毛症治疗的药物选择:①轻症:OC;②中症/重症:安体舒通+OC;CPA+OC;氟化酰胺+OC。除药物治疗外,局部美容治疗也是必要的。
【中医治疗】
本病的病因为禀赋不足,素体亏虚,饮食劳倦,情志刺激等;而导致肝、脾、肾功能的失调;病变脏器重在脾、肾,涉及于肝;病理重点主要是肝气郁结,脾肾亏虚,阴阳失调,气血不足,瘀血阻滞,痰湿内停。在治疗上以补肾助阳或滋肾养阴、益气健脾为主,兼以疏肝理气、活血化瘀、燥湿化痰、软坚散结等法。临床常分以下几型辨治。
1.痰湿内停
主证
形体肥胖,倦怠懒动,胸闷气短,脘痞纳呆,毛发偏多,大便秘结,闭经不孕,白带量多,或见腹中包块,按之疼痛,舌体胖大,边有齿痕,或舌质紫暗,舌苔厚腻,脉滑或滑。
治法
燥湿化痰,益气健脾。
2.肝郁化火
主证
形壮体胖,面目红赤,痤疮丛生,烦躁易怒,头痛眩晕,胸胁胀痛,失眠多梦,口干口苦,闭经,大便干结,舌红苔黄,脉弦数。
治法
清肝泻火,佐以理气
3.痰瘀互结
主证
形体肥胖,面色偏黯,毛发浓密,胸脘满闷,倦怠乏力,多懒动,头晕目眩,白带量多,闭经不孕,或月经量多,经期提前,少腹作痛,舌体胖大,舌质紫暗或有瘀斑,苔厚腻,脉沉细。
治法
燥湿化痰丸,少腹逐瘀汤加减。
4.肾阳虚证
主证
腰膝酸软而痛,畏寒肢冷,双下肢为甚,懒动乏力,面色偏暗,月经量少色淡或闭经不孕,性欲冷淡,事下清稀,小便频数,大便时稀,舌淡胖,苔白腻,脉沉细。
治法
温补肾阳
5.肾阴虚证
主证
腰膝酸软,眩晕耳鸣,失眠多梦,手足心热,咽干颧红,月经量少或闭经,或见月经先期,淋漓不尽,小便短赤,大便干结,舌红少津,苔少或光剥,脉细数。
治法
滋补肾阴。
6.脾肾阳虚
主证
形体肥胖,面色(白光)的,头错乏力,懒动多畏寒肢冷,腰腹或下肢冷痛,小便短赤,大便溏泻,闭经不孕,舌淡苔白,脉沉细。
治法
健脾温肾。
7.气血两虚
主证
面色萎黄,形体瘦弱,头晕目眩,少气懒言,乏力自汗,心悸失眠,闭经或崩漏,纳呆便溏,舌淡嫩边有齿痕,脉细弱。
治法
健脾益气,养血生血。
多囊卵巢综合症西医药可以临时控制病情,但是难以根治。
建议你采用中药进行治疗,中医治疗需要结合具体脉象进行辩证,从根本上入手,对证用药,可达到正常排卵。
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